酒精使用障碍和酒精性肝病（ALD）是导致死亡和肝移植的主要原因。肠-肝轴在ALD发病机制中起着关键但尚未完全阐明的关键作用，其作用依赖于微生物移位。肠道杯状细胞（GCs）通过激活胆碱能受体M4（mAChR4，亦称M型受体）形成杯状细胞相关抗原通道（GAPs），使固有层抗原呈递细胞得以采样管腔抗原，从而对免疫系统进行教育。本研究揭示人类和小鼠长期饮酒会下调小肠mAChR4表达并削弱GAP形成，从而破坏抗菌免疫功能。当肠道IL-6信号转导蛋白（IL6ST，又称糖蛋白130：gp130）被激活时，该过程发生逆转。IL6ST恢复mAChR4表达并重建GAP结构，从而诱导下游由III型先天性淋巴细胞衍生的IL-22及抗菌性REG3 蛋白。这有效抑制了肠道细菌向肝脏的移位，进而赋予对酒精性肝病的抵抗力。胃肠道特异性
mAChR4激活诱导的GAP形成，是预防乙醇诱导性脂肪性肝炎的必要且充分条件。这些研究结果为开发基于mAChR4或IL6ST激动剂的治疗策略奠定基础——通过促进GAP形成并抑制微生物移位，从而预防酒精性肝病。
文献来源：Llorente C, Raya Tonetti F, Bruellman R, Brea R, Pell N, Hartmann P, Maccioni L, Han H, Cabré N, Liu J, Eguileor A, Fondevila MF, Meijnikman AS, Hsu CL, Alghafri A, Zhou R, Gao B, Duan Y, Zhang P, Febbraio MA, Taniguchi K, Newberry RD, Fouts DE, Brenner DA, Stärkel P, Karin M, Schnabl B. mAChR4 suppresses liver disease via GAP-induced antimicrobial immunity. Nature. 2025 Oct;646(8083):180-189. doi: 10.1038/s41586-025-09395-z. Epub 2025 Aug 20. PMID: 40836099.