靶向葡萄糖代谢已成为抑制肿瘤生长的有前景的策略。然而，我们在这里发现了一个意想不到的悖论：虽然通过低碳水化合物饮食或受损的原位代谢剥夺葡萄糖会抑制原发性肿瘤的生长，但它同时通过肺巨噬细胞消耗自然杀伤（NK）细胞来促进肺转移。从机制上讲，葡萄糖剥夺诱导内质网（ER）应激，激活HMG-CoA还原酶降解蛋白1（HRD1）以催化TRAIL的K63连接泛素化，然后通过运输所需的内体分选复合物（ESCRT）复合物将TRAIL包装成外泌体。这些外泌体TRAIL分子使PVR+巨噬细胞极化，引发NK细胞耗竭并建立转移前生态位。值得注意的是，TIGIT阻断不仅可以预防葡萄糖剥夺引起的转移，还可以增强其抗肿瘤作用。临床上，15种癌症类型的低血糖代谢与术后2年复发率较高相关。此外，血浆外泌体TRAIL在预测术后早期肺转移方面优于传统标志物，如甲胎蛋白（AFP）和肿瘤大小，揭示了靶向葡萄糖代谢的风险和治疗潜力。
具体文献见：Wu CY, Huang CX, Lao XM, Zhou ZW, Jian JH, Li ZX, Wu YY, Liu ZY, Chen L, Liu L, Zheng L, Wei Y, Kuang DM. Glucose restriction shapes pre-metastatic innate immune landscapes in the lung through exosomal TRAIL. Cell. 2025 Jul 8:S0092-8674(25)00728-7. doi: 10.1016/j.cell.2025.06.027.