随着癌症的进展，它们变得越来越具有侵袭性——转移性肿瘤对一线治疗的反应不如原发性肿瘤，它们对后续治疗产生耐药性并最终导致死亡。 同一患者的原发性肿瘤和转移性肿瘤之间的突变在很大程度上是保守的，这表明非遗传表型可塑性在癌症进展和治疗耐药性中发挥着重要作用。 然而，我们缺乏对转移细胞状态及其转变机制的了解。 在这里，在来自同一患者的正常结肠癌、原发性和转移性结直肠癌的一组生物样本三人组中，我们表明，尽管原发性肿瘤大部分采用 LGR5+ 肠干样状态，但转移瘤表现出渐进的可塑性。 癌细胞会失去肠细胞身份，并重新编程为高度保守的胎儿祖细胞状态，然后进行非典型分化为不同的鳞状细胞和神经内分泌样状态，这一过程在转移和化疗中加剧，并与患者生存率较差有关。 使用匹配的患者来源的类器官，我们证明，与肠道谱系限制的原发肿瘤细胞相比，转移细胞在响应微环境线索时表现出更大的细胞自主多谱系分化潜力。 我们将 PROX1 确定为胎儿祖细胞状态中非肠谱系的抑制因子，并表明 PROX1 的下调允许非规范重编程。
参考文献：
Moorman A R, Benitez E K, Cambuli F, et al. Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis[J]. Nature, 2024: 1-8.